وتعرضت البلاد للضعف بعد وفاة حمورابي، فاستولى عليها الحيثيون عام 1595 ق. م لفترة قصيرة، ثم استولى الكاشيون عليها حوالي عام 1570 ق. م وظلوا بها لعدة قرون فيما يعرف باسم الأسرة الكاشية (1530 ـ 1150 ق. م) أو الأسرة البابلية الثالثة. وقد تبنَّى حكام هذه الأسرة أسماء بابلية. وازدهرت إبان حكمهم الحضارة البابلية. وفي الفترة 1300 ـ 1000 ق. م، ظهر الأخلامو والسوتو (وهي قبائل آرامية أضعفت الدولة) فهيمن عليها الآشوريون ثم الكاشيون مرة أخرى. وبعد ذلك بدأت فترة الهيمنة الآشورية المستمرة في الفترة 900 ـ 626 ق. م، إلى أن أسس بنو بولاسار (في عام 625 ق. م) دولة مستقلة يشار إليها باسم «الدولة البابلية الجديدة أو الكلدانية» (نسبة إلى كلدة) نتيجة تحالف الكلدانيين والحوريين (مملكة ميتاني) . وبلغت الإمبراطورية أوج مجدها في عهد نبوختنصر (605 ـ 562 ق. م) الذي أعاد بناء بابل، وأنشأ أسوارها الشهيرة وحدائقها المعلقة، ثم هزم المملكة الجنوبية وقام بتهجير قيادتها إلى بابل.

تدهورت بابل مع نمو دولة الفرس. وبعد موت نبوختنصر، حاول نابونيدس (555 ـ 539 ق. م) أن يستولى على عرش الإمبراطورية، فقضى معظم حكمه في واحة في شمالي الجزيرة العربية. لكن الإمبراطورية سقطت دون مقاومة تُذكَر في يد قورش الأعظم (550 ـ 530 ق. م) مؤسس الإمبراطورية الفارسية.